治愈遗传率高达50%的绝症，这项价值4500万美元的疗法能否带来希望？

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撰文  Peter Forbes

翻译  梁嘉祺

审校  张梦茜

编辑  魏潇

“一切来得太突然了，”杰姆斯（化名）说，医生以为是杰姆斯父亲膝盖有问题——他父亲总觉得不舒服，且常常活动他的膝盖。“我父亲去看了医生，医生说他得了骨关节炎，所以我们有几个月就没在意。”然而事情并没有结束。杰姆斯父亲的病情进一步恶化，于是他便咨询了另一位全科医师。这位医师说：“别担心你的膝盖，你为什么总要动个不停呢？你就不可以保持不动吗？我建议你去找下专科医生。”这时候，杰姆斯和他母亲开始意识到，他父亲的举动其实与他的膝盖无关——这只是个假象，而真正的病因是亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease）。

图片来源：© Adrian Johnson for Mosaic

1872 年，美国医生乔治·亨廷顿（George Huntington）最先对这种疾病的临床症状进行了描述。亨廷顿舞蹈症是世界上最为冷酷残忍的杀手之一。这种病由 HTT 基因突变引起。发生突变的 HTT 基因会产生一种毒性蛋白，逐渐破坏大脑大部分区域。最终，人将完全丧失其心智能力。由于这种突变基因为显性，所以只要你的一对 HTT 基因中有一个出现问题，你就会患上亨廷顿舞蹈症。而只要父母中有一方患病，子女就有 50% 的遗传几率。

对于那些知道自己可能患病的人而言，他们一直生活在痛苦的等待之中。亨廷顿舞蹈症无法治愈，且该病一般在 45 岁左右才开始显现（在那以后，人通常仅剩 15 年寿命）。事实上，在亨廷顿舞蹈症的临床症状得到描述后的 100 年里，那些有 50% 几率遗传该病的人在症状出现以前，一直没有办法确定自己是否会患病。

大约在 50 年前，亨廷顿舞蹈症才进入公众的视线。1967 年 10 月 3 日，民间歌手伍迪·格斯里（Woody Guthrie）在纽约因亨廷顿舞蹈症去世（亨廷顿舞蹈症在当时被称为亨廷顿之舞，即Huntington’s chorea；chorea在希腊语中是舞蹈的意思，指的是患者的不自主运动）。几个月后，美国著名的精神分析学家密尔顿·韦克斯勒（Milton Wexler）的妻子莱奥诺拉（Leonore），被诊断患有相同的症状。

密尔顿·韦克斯勒，以及格斯里的遗孀玛乔丽（Marjorie）都是具有影响力的人物。他们成立了基金会以帮助亨廷顿舞蹈症患者、提高人们对该病的意识并且加快研究进度。然而，寻找病因路上的伟大先驱是莱奥诺拉与密尔顿的女儿——南希·韦克斯勒（Nancy Wexler）。在妻子离世后，密尔顿便开始了筹款并组织动员研究人员。他的女儿南希则在于美国国立神经疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）和哥伦比亚大学就职后接过这份工作。

事实上，发现亨廷顿舞蹈症的基因绝对是一件壮举：检测亨廷顿舞蹈症患者和非亨廷顿舞蹈症患者之间的遗传差异所需的被试人数十分庞大。所以当南希了解到一大批亨廷顿舞蹈症患者聚居在委内瑞拉北部的马拉开波湖（Lake Maracaibo）周围时，她非常努力地取得了他们的信任。自 1979 年起，马拉开波地区开始为美国-委内瑞拉合作研究项目（US–Venezuela Collaborative Research Project，南希为该项目负责人）的基因狩猎（gene-hunting）任务提供血液和组织样本。由于这些马拉开波家庭的协助，1983 年，科学家们将亨廷顿致病基因定位在了 4 号染色体上。1993 年，亨廷顿致病基因得到准确定位并测序。

但是自那以后，亨廷顿舞蹈症患者便开始徒然地等待着故事的下一章。如今，经过数十年发展，他们终于有了新的希望。一项针对致病基因的临床试验正在进行中，初步结果显示，它成功地降低了该基因所产生的毒性蛋白含量。

而像杰姆斯这样的家庭可能终于可以拥有不同的未来了。

图片来源：© Adrian Johnson for Mosaic

突  破

2017 年 12 月 11 日实验结果公布之时，报道标题上都是“非凡的、开拓性的、颠覆游戏规则”这样的形容词。通常情况下，对待医学研究进展的媒体报道我们最好持谨慎态度，可是在这种情况下，科学界却看上去相当兴奋——甚至要更兴奋一些。

“我真的觉得这有可能是过去50年里神经退行性疾病领域的最大突破，”伦敦大学学院（UCL）神经科学家约翰•哈迪（John Hardy）对 BBC 表示，“这听起来很夸张——而接下来一年内我很可能都会为这么说过而感到尴尬——可是这就是我现在的感受。”

UCL 亨廷顿疾病研究中心（Huntington’s Disease Centre）的首席科学家兼临床试验负责人莎拉•塔布里兹（Sarah Tabrizi）同样感到十分兴奋。她表示：“希望的曙光出现在 1993 年，那年发现了该病的遗传来源。从那时起，我们就一直在对患者家庭说，一定会有治疗手段。如今，我们有理由相信科学已经追上(我们的承诺)了。”

没错，她是有理由骄傲的。自 1993 年起，科学家们一直在努力研究针对变异 HTT 基因的靶向药物。早在 2000 年，他们便在小鼠身上取得了成功，但那时仍需在对小鼠和非人灵长类动物的药物研究和作用评估方面做大量更深入的工作。当前的这项研究所取得的突破是 25 年来艰苦钻研的结果。

如今正被讨论的药物是 IONIS-HTTRx，一种反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。IONIS-HTTRx 由加利福尼亚 Ionis 制药公司（Ionis Pharmaceuticals）与世界各地研究人员共同研发，据说是首款可能抑制病情的药物。它作为一种 ASO，能够粘附并破坏突变 HTT 基因的信使 RNA，信使 RNA 上携带着从 DNA 中获取的制造特定蛋白质的信息，并负责将该信息运送到细胞的蛋白质合成单位——破坏突变 HTT 基因的信使 RNA 就能够阻止毒性蛋白质的产生。

Ionis 团队想要找到减少给大脑带来了极大损害的亨廷顿突变蛋白的方法。其中一个关键问题是，到底是要只针对突变蛋白好呢？还是将正常和突变的亨廷顿蛋白都降低才对？通过与圣地亚哥加利福尼亚大学唐·克利夫兰（Don Cleveland）实验室合作进行的小鼠实验证明，后者才是正确的。

接下来，就是从成千上万的 ASO 中找到在保证亨廷顿舞蹈症患者安全的同时、还能最大程度有效降低变异亨廷顿蛋白的那一个。“我不喜欢用‘基因沉默（gene silencing）’这个词，因为 ASO 不能让一个基因 100% 停止表达，”塔布里兹表示，“你得留下足够的亨廷顿蛋白维持其在人体内的正常作用。”

选到合适的 ASO 之后，UCL 的临床试验接着证实了该药的安全性以及注射入脊髓后降低脑脊液中的亨廷顿蛋白水平的能力。试验结果令人激动：按塔布里兹的说法，那就是 ASO 在人体中降低蛋白质方面做得比“她想象中还要好”。

如今，受亨廷顿舞蹈症影响的人群中希望之光重新被点亮。但是，在治疗手段普及开来以前，他们的选择依旧有限。一些药物可以帮忙缓解抑郁、情绪波动和不由自主的运动等症状，却无法减缓疾病的恶化。

切断突变基因的遗传链

思维混乱和体重减轻总是伴随着疾病的产生而出现。记者夏洛特·瑞文（Charlotte Raven）出现症状已有七年之久。她很瘦，在交谈中也总能保持强有力的声音，可是却再也无法阅读——“那些文字就是进不了脑子”。作为一名作家和编辑，她每天都能清晰地体会到疾病对她所造成的影响，她也怀念曾经负责运营杂志的忙碌；计划和协调活动对她而言太困难了。“我就坐在那儿听收音机。戏剧我是理解不了了，但是新闻可以。”

对于像夏洛特的人和他们的家庭而言，最近的一项重大突破便是 HTT 基因检测的到来。在 1983 年 HTT 基因得到定位后，人们便可以参加精确度为 90–95% 的 HTT 基因检测（尽管检测十分复杂，需要多名家庭成员做出诊断）。而在 1993 年 HTT 基因测序后，人们可以参加几乎 100% 可靠的检测了——但是对许多人而言，这只会加重痛苦。

正如杰姆斯所言：“在发现亨廷顿舞蹈症基因后，他们觉得很多人会去参加检测，但是实际上，没有人会去的。想想看，你怎么会想知道结果呢？”在没有有效的治疗手段支持的情况下，参加检测意味着一个人有可能将他们 50% 的希望变成 100% 的不幸。大多数人决定先观望看看。

伦敦大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的临床遗传学顾问伊丽莎白·罗瑟尔（Elisabeth Rosser）手上，有些关于患者心理状态的惊人数据。研究人员向牛津郡的 80 名患者提供了这项 100% 可靠的基因检测，这些患者先前在准确度为 90-95% 的检测中测出呈阳性。在她让我猜猜有多少患者选择接受检测时，我选了 10 人，心里想着（既然她问了）我应该往低里猜。而实际上，只有 1 名患者接受了这项检测。

“他们想要的是那剩下 5-10% 的怀疑和希望，”罗瑟尔解释道，这些人不愿意放弃任何一个证明先前的诊断是错误的微小可能。先前检测中呈阴性的人也不愿接受新的考验，“他们担心原本几乎确定无病这件事会因此发生改变。”但是，治疗手段的存在会改变这一情形。在症状出现以前先着手治疗总是好的。

一直以来，人们之所以参加这项检测主要是希望建立一个家庭。这正是为何对于亨廷顿舞蹈症患者而言，治疗手段的缺乏有着更广泛的含义。在检测成为可能以前，许多患者干脆选择不生孩子——虽然有 50% 的几率孩子并不会患病。有些患者则打算赌上一回。但在检测来临之际，人们多了又一项选择：那就是预先进行胚胎植入前遗传学诊断（pre-implantation genetic diagnosis , PGD）。然而，接受 PGD 也没那么容易。

PGD 一般与体外受精技术联合使用，能够只选择携带无突变的 HTT 基因的胚胎（移植进母亲的子宫）。自 2013 年起，英国国家医疗服务体系（NHS）便开始为可能患病的夫妇免费提供三个周期的 PGD 技术治疗。其限制性条款表示，如若试验成功，NHS 往后将不会再次资助该夫妇参加 PGD。而如果患者想再要一个孩子，私人 PGD 的费用约为 15000 英磅（约合人民币 13 万元）。

检测、想要拥有孩子的愿望、PGD、治疗手段的缺乏——这些因素以不同的排列组合方式出现在不同的家庭中。杰姆斯和他的妻子想要健康的孩子，可是 PGD 通常都会揭露出他们是否患有亨廷顿舞蹈症——而杰姆斯和许多拥有家庭遗传史的人一样，并不想知道自己是否患有亨廷顿舞蹈症。利用一种名为排除检测（exclusion testing）的医疗方案，就能即找到健康的胚胎完成 PGD，又不揭露杰姆斯这样的潜在患者的秘密。这种方案可检测出胚胎遗传的是哪代祖父母的染色体。就杰姆斯而言，凡是遗传到他父亲的 4 号染色体的胚胎都被排除掉了。

这的确给杰姆斯和他的妻子提供了帮助。但由于并发症的影响，他们在 12 周失去了孩子。杰姆斯表示：“这对我妻子影响很大。”他们有想过再试一次；在等待的过程中，却逐渐明白不会有下一次了。由于杰姆斯可能患有亨廷顿舞蹈症，他们最终离婚了。

杰姆斯决定，如果他想建立一段新关系并且拥有孩子，最好还是参加检测。2017 年 9 月，他收到了结果：他并没有患有亨廷顿舞蹈症。他的未来一片光明。

图片来源：© Adrian Johnson for Mosaic

危险的重复

PGD 或许能够帮助那些担心把亨廷顿舞蹈症基因遗传给孩子的个体家庭，但是它能做的也只有这么多。显然，随机出现的新的疾病案例并不仅仅是因为过去它被家庭成员们掩盖了起来——换句话说，这种遗传病的特性决定了它就是会不断地突然出现。

在突变的 HTT 基因中，存在一个特别的 DNA 碱基序列“CAG”的异常重复。假如你的一对 HTT 基因中的 CAG 重复数均低于 26，你就不会得病。但只要其中一个基因的 CAG 重复数高于 40，那么你就会得病——CAG 重复数越多你得病的年龄就越小。

在此之间有两个灰色区域。如果 CAG 重复数在 27-35 之间，你并不会得病，但是你的孩子依然很有可能得病。这是因为世代之间的重复是不稳定的，一旦遗传，CAG 重复数增加的可能性通常要比下降的高，在父系遗传中尤为如此。如 CAG 重复数在 36-39 之间，你可能患病，也可能不患病；但不管怎样，你孩子患病的可能性都更高。一旦你到了 36 岁才生育，下一代重复数增加的趋势将变得格外明显。

为了了解为什么 CAG 重复数会在代代相传中狡猾地增加，米兰大学的伊莲娜·卡特尼欧（Elena Cattaneo）研究了 HTT 基因的整个发展历程（可追溯至十亿年前）。该基因首次出现（这时还没有重复）在单细胞变形虫盘基网柄菌 （Dictyostelium discoideum）里，随后在海胆中开始出现两次重复，且在整个动物进化过程中逐渐增加重复数。

人类携带的重复数是最高的。并且有一些证据表明，达到危险区域的重复数可能会带来更高层次的认知功能。中佛罗里达大学（University of Central Florida）医学助理教授安柏·索斯威尔（Amber Southwell）表示，核磁共振成像研究发现，接近安全范围边缘（CAG 重复数高达 26）的人比那些重复数较少的人拥有更多的大脑灰质。

在提高人类智力、使其高于其他动物的演化过程中，HTT 基因中 CAG 重复数的上升的确可能发挥了一定作用。而这揭示了该病的一种潜在悖论：按卡特尼欧和她同事奇亚拉·祖卡托（Chiara Zuccato）的说法，或许亨廷顿舞蹈症可怕的破坏力实际上是“生命演化过程的其中一个分支，而这终使我们成为人类本身”。

与此同时，CAG重复次数仍在继续增加。索斯威尔总结道：“不管你的生育计划做得有多好，我们永远也无法将亨廷顿舞蹈症的突变根除。”或者正如查尔斯萨宾（Charles Sabine）所言，亨廷顿舞蹈症是“未来的疾病”。

来自临床的挑战

在 UCL 的临床试验宣布成功那天，瑞士制药巨头罗氏公司（Roche）便宣布向 IONIS-HTTRx 支付 4500 万美元的期权费用，以开展下一研发阶段：III 期临床试验。III 期临床试验需要数百位病人，试验时间更长，以评估该药是否能够逆转症状。尽管 Ionis 及其合作者已用 ASO 成功扭转了小鼠身上的症状，但目前所处的阶段只能证明该药能够对抗亨廷顿舞蹈症的毒性蛋白，而非疾病本身。

尽管我们完全有理由为试验结果感到兴奋，莎拉•塔布里兹（Sarah Tabrizi）却提醒道：我们需要时间来推动事情的发展。“我们预计会花一年的时间来规划这项研究，然后还要花几年的时间去招收病人、完成测试。”在研究过程中，假如药物在给亨廷顿舞蹈症患者提供了临床益处的同时，还能保持良好的安全性，罗氏公司将提交药物上市的申请。”而这，才将最终决定我们是否能够得到安全而有效的疗法。

一些专家认为，采用 IONIS-HTTRx 这种非选择性的疗法——同时降低正常和突变的亨廷顿蛋白——是场赌博。尽管研究表明，降低亨廷顿蛋白，乃至进行完全敲除，成年小鼠依旧耐受性良好。可是在索斯威尔看来，我们还没有充分了解这种疗法的风险：“我觉得仅凭一项 9 个月的小鼠研究并不足以得出这个结论，毕竟这可关乎在患者体内几十年的治疗。”

在 III 期临床试验中，这将是个大问题：多年使用 IONIS-HTTRx 对患者来说安全吗？采取何种送药方式？将药物通过脑脊液运送进大脑，意味着大脑的某些部位会比其他部位吸收更多的药物。另外，在几十年的治疗中，在正确的部位降低突变的亨廷顿蛋白同时，还不能影响其他部位的正常亨廷顿蛋白，可并不是一件容易的事。

因此，科学家们也在积极开发其他治疗手段。索斯威尔更赞同只针对变异 HTT 基因的疗法。这种疗法需要一些创新：不管我们至今研发的基因工具多么复杂，它们都不擅长计数。比方说，想让基因工具找出 CAG 重复数为 40 的 HTT 基因并消灭它、还要保留重复数只有 26 的正常基因，这可是非常困难的。但是，也并不是没有办法。

基因是以模块的形式遗传的，这些模块被称为单倍型（haplotypes），它们大多在染色体上共同行进。而突变的 HTT 基因只携带了几个这样的典型模块。这意味着你不需要通过计算 CAG 的重复数以辨别正常和突变的 HTT 基因；相反，可以通过寻找遗传物质附近的变异——单倍型之间 DNA 碱基的不同，又称单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNP）——来进行辨别。如今这种针对突变基因的疗法离人类临床试验不远了。

还有一种选择是 AMT-130。AMT-130 是由荷兰 uniQure 公司开发的一种基因疗法，利用基因编辑过的病毒（engineered virus）将干扰 RNA（interference RNA）带进细胞，从而使突变基因沉默。由于只要注射一次就有可能终身治愈，AMT-130 可谓前景大好。其临床试验将于今年开始。

最后，以 UCL 亨廷顿病研究中心共同主任吉尔·贝茨（Gill Bates）（1993 年发现 HTT 基因的研究者之一）为首的团队还提供了一种方案。变异 HTT 基因之所以那么有破坏力，是因为它不仅产生有毒的亨廷顿蛋白，有时还会因为转录和翻译过程中的错误而产生另一种剧毒性蛋白。贝茨的工作就是研究如何使这种蛋白质停止表达。

其他疾病的治疗（如癌症或 HIV）往往涉及多种药物，所以开发不同的亨廷顿疗法并不一定就是场比赛。塔布里兹对未来有个设想，那就是上述疗法能彼此组合起来：在用小分子药物减轻疾病造成的躯体恶化的同时，我们可以以病毒为载体将干扰 RNA 传送到纹状体（被亨廷顿舞蹈症严重影响的脑区），并用类似于 Ionis 的药物专攻大脑皮质。

但比起所有这些技术，我们真正想做的是能够剪掉那些可恶的额外 CAG 重复序列。而基因编辑工具 CRISPR 的出现让我们很可能已经掌握了必须的技术。自 2012 年被发现以来，CRISPR 已经被用于修饰小鼠体内的变异 HTT 基因，并成功地恢复其正常功能。然而其中一个主要的副作用是，只要是基因组中的特定 DNA 序列，它都会攻击——要知道还有很多正常的基因是携带有 CAG 重复序列的。而且在我们确信不会存在脱靶效应之前，CRISPR 都是有风险的。一旦发生基因水平上的改变，任何意料之外的后果都无法逆转。

所以，尽管亨廷顿舞蹈症的治疗面临着许多难题，但是我们也找到了这些大量的有潜力的疗法与之匹敌。不过，对于目前处于领先地位的 IONIS-HTTRx 这种药物，UCL 亨廷顿病研究中心的临床科学家爱德·王尔德（Ed Wild）着重强调了关键的 III 期临床试验中所需的必要时段：试验本身很有可能需要三到四年，假如结果良好，还要加上得到许可所需的时间，那么可能就要五到六年。

然而，塔布里兹还是很自信的。她表示：“如今，我们终于也许可以给每一个亨廷顿舞蹈症患者都提供精准施药了。”其他研究者也十分自信。约翰哈迪相信 IONIS-HTTRx 可以成为许多其他神经退行性疾病的测试用药。

而最后的话应该留给饱受亨廷顿舞蹈症折磨的家庭成员。可以理解，试验的成功令他们非常激动。杰姆斯尽管很兴奋，但却很担心在研究人员设法通过试用药物许可并做进一步测试期间，他的父亲就不在了。他父亲现在已经是亨廷顿舞蹈症晚期。

但是对年轻的患者而言，希望还在。杰西卡·威尔逊（Jessica Wilson）自己的测试结果为阴性，然而她的两位家人都患有亨廷顿病，而其他亲戚也有患病的风险。她表示：“我可以说，得知现在已经出现了能治愈亨廷顿的药物，我将再也不会像过去的我一样了。最艰难的时候已经过去了。”

原文链接：

https://mosaicscience.com/story/how-close-are-we-cure-huntingtons/

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